Google DeepMindが、DNA変異が細胞の種類や状態ごとに遺伝子活動へ及ぼす影響を予測するAlphaGenome 2を公開した。ゲノム研究者は細胞単位で変異候補を絞り込み、未観測の分子測定値を推定して次の実験の優先順位を決められる。
1. 組織の平均から特定の細胞の条件へ
従来のAlphaGenomeは100万文字のDNA配列を入力として、複数の組織や細胞株、実験室で培養した細胞集団の実験結果を一括で予測した。効率的だが、近縁の細胞種の違いを細かく区別するのは難しかった。新モデルは組織・細胞種・細胞状態のいずれかを条件として受け取り、同じDNA配列でも細胞ごとに異なる読み取られ方を予測する。
細胞条件はモデルの初期段階から出力まで反映される。同じ設計図を細胞ごとに異なる形で読み取る仕組みを学習する構造だ。
モデルは遺伝子活動とクロマチンアクセシビリティ、すなわちタンパク質に巻き付いたDNA構造がどれほど開いているかを予測する。DNAに化学的な標識が付くメチル化も、新たな予測項目に加わった。
学習にはヒトとマウスの組織全体を測定したデータと単一細胞データを用いた。単一細胞の測定記録は68組織から1億700万件以上に上る。
2. 細胞レベルの変異予測が改善
同社の発表によると、TenK10Kの末梢血免疫細胞28種の評価で、原因候補変異の再現率は適合率90%の条件で30%となり、従来モデルを単一細胞データで微調整した基準モデルの16%を上回った。適合率は選んだ候補が正しい割合、再現率は実際の原因候補のうち発見できた割合であり、候補の信頼度を維持しつつ、より多く発見したことを意味する。
同じ課題で、候補の選択基準全体の性能を要約する適合率・再現率曲線下面積も新モデルが上回った。以下は同社の論文に示された同一評価の結果で、面積が大きいほど候補を見分ける性能が高い。
表：TenK10Kの原因候補変異の識別性能
条件：末梢血免疫細胞28種を合算した評価、原因候補6346件と陰性対照群である効果のない比較集団が1:1、学習データの対応する細胞条件で予測
単位：適合率・再現率曲線下面積
| モデル | 曲線下面積 |
|---|---|
| AlphaGenome 2 | 0.76 |
| AlphaGenomeの単一細胞微調整 | 0.72 |
| スクービー | 0.69 |
同社の発表によると、TenK10Kで遺伝子活動が増えるか減るかを当てる方向予測の再現率は、正解率90%の条件で43%となり、基準モデルの23%を上回った。腸細胞47種を対象とした別のIBDverse評価では、同じ正解率条件で方向予測の再現率が45%対31%だった。
3. 新たな細胞データに再学習なしで適用
研究者は基準リストから細胞条件を選ぶか、自身の単一細胞遺伝子発現データを提供できる。新たなデータは細胞状態を圧縮して表現する細胞エンコーダーを経て予測条件に使われるため、モデルを再学習する必要はない。
同社の論文のTenK10K評価では、細胞種ごとに128個、16個、または1個の細胞だけを使っても変異効果の予測性能が維持された。
ワクチン接種研究のデータでは、新型コロナワクチンで活性化されたT細胞と、静止状態で刺激を受けていないT細胞を区別した。重症COVID-19に関連する変異が、活性化状態で遺伝子活動をより大きく変動させる可能性があるとの予測も示した。
パーキンソン病患者と対照群など190人の脳組織データを使った評価でも、新たなデータで直接学習した比較モデルより、変異効果の方向を正確に予測したと論文は報告した。
4. 得られる精度と計算負荷
細胞別予測は組織の平均に埋もれかねないシグナルを明らかにし、未測定のDNA構造のアクセシビリティなどを推定して、後続の実験を選ぶ助けとなる。一方、条件ごとに個別の予測が必要なため、固定の出力値を一括で出すモデルより計算負荷は大きくなる。
論文は条件情報をモデル内部の表現に反映する方法を、次の疑似コードで説明している。
defFiLM(x: Array[B, S, C], c: Array[B, D]) -> Array[B, S, C]:
c = c * Parameter('input_scale', shape=[D], init=TruncatedNormal())
c = c + Parameter('input_offset', shape=[D], init=Zeros())
c = GeLU(c)
scale = Tanh(Linear(C, w_init=TruncatedNormal(1e-8), b_init=Ones())(c))
offset = Linear(C, w_init=TruncatedNormal(1e-8), b_init=Zeros())(c)
returnscale * x + offset5. 研究用APIと事前計算データ
AlphaGenome 2は、非商用研究向けAPIと、細胞発現データを条件として使う対話型学習教材として公開された。商用研究者は非公開プレビューで利用できる。
研究チームは、離れた遺伝子の活動を制御するDNA領域であるエンハンサーと遺伝子の連結データを、640条件で事前計算して提供する。510条件で約700万個の変異の予測スコアも提供し、研究者が自ら大規模な計算を行う負担を軽減する。
ソースコードと重みは、論文の最終掲載時に提供する計画だ。
モデルは研究用で、臨床・診断用途では検証も承認もされていない。研究チームは、観測データから学んだ細胞条件は相関関係を反映するため、遺伝子を不活性化したり細胞状態が変化したりした際の反応まで予測できるかは不確かだと述べた。
AlphaGenome 2の中核的な価値は、遺伝的変異を細胞別の実験候補へと絞り込み、新たに得られた細胞データを次の実験の優先順位につなげる点にある。