AlphaGenome 2: 세포별 예측, 변이 해석

1. 조직 평균에서 특정 세포의 조건으로

앞선 AlphaGenome은 100만 글자 길이의 DNA 서열을 입력받아 여러 조직과 세포주, 실험실에서 배양한 세포 집단의 실험 결과를 한꺼번에 예측했다. 효율적인 방식이지만 서로 가까운 세포 유형의 차이를 세밀하게 구분하기 어려웠다. 새 모델은 조직·세포 유형·세포 상태 가운데 하나를 조건으로 받아, 같은 DNA 서열도 세포마다 다르게 읽히는 양상을 예측한다.

세포 조건은 모델의 초기 단계부터 출력까지 반영된다. 같은 설계도를 세포마다 다르게 읽는 방식을 학습하는 구조다.

모델은 유전자 활동과 크로마틴 접근성, 즉 단백질에 감겨 있는 DNA 구조가 얼마나 열려 있는지를 예측한다. DNA에 화학적 표지가 붙는 메틸화도 새 예측 항목으로 추가됐다.

학습에는 사람과 쥐의 조직을 통째로 측정한 자료와 단일세포 자료가 쓰였다. 단일세포 측정 기록은 68개 조직에서 1억 700만 건 이상이다.

2. 세포 수준 변이 예측에서 개선

회사 발표 기준, TenK10K 말초혈액 면역세포 28종 평가에서 원인 후보 변이 재현율은 90% 정밀도 조건에서 30%로, 이전 모델을 단일세포 자료로 미세 조정한 기준 모델의 16%보다 높았다. 정밀도는 고른 후보가 맞는 비율이고 재현율은 실제 원인 후보 중 찾아낸 비율로, 후보의 신뢰도를 유지하면서 더 많이 찾아냈다는 의미다.

같은 과제에서 후보 선택 기준 전반의 성능을 요약한 정밀도-재현율 곡선 면적도 새 모델이 높았다. 아래는 회사 논문에 제시된 동일 평가의 결과이며, 면적이 클수록 후보를 가려내는 성능이 좋다.

표: TenK10K 원인 후보 변이 판별 성능

조건: 말초혈액 면역세포 28종을 합산한 평가, 원인 후보 6346건과 음성 대조군, 효과가 없을 비교 집단 1:1, 학습 자료의 대응 세포 조건으로 예측

단위: 정밀도-재현율 곡선 면적

회사 발표 기준, TenK10K에서 유전자 활동을 늘리는지 줄이는지를 맞히는 방향 예측의 재현율은 90% 정확도 조건에서 43%로, 기준 모델의 23%보다 높았다. 장 세포 47종을 다룬 별도의 IBDverse 평가에서는 같은 정확도 조건의 방향 재현율이 45% 대 31%였다.

3. 새 세포 자료에 재학습 없이 적용

연구자는 기준 목록에서 세포 조건을 고르거나 자신의 단일세포 유전자 발현 자료를 제공할 수 있다. 새 자료는 세포 상태를 압축해 표현하는 세포 인코더를 거쳐 예측 조건으로 쓰이므로 모델을 다시 학습하지 않아도 된다.

회사 논문의 TenK10K 평가에서는 세포 유형당 128개, 16개, 또는 1개 세포만 사용해도 변이 효과 예측 성능이 유지됐다.

백신 접종 연구의 자료에서는 코로나19 백신으로 활성화된 T세포와 휴지 상태, 자극을 받지 않은 T세포를 구분했다. 중증 코로나19와 관련된 변이가 활성화된 상태에서 유전자 활동을 더 크게 흔들 수 있다는 예측도 제시했다.

파킨슨병 환자와 대조군 등 190명의 뇌 조직 자료를 활용한 평가에서도, 새 자료로 직접 학습한 비교 모델보다 변이 효과 방향을 더 정확히 예측했다고 논문은 밝혔다.

4. 얻는 정밀도와 계산 부담

세포별 예측은 조직 평균에 가려질 수 있는 신호를 드러내고, 측정되지 않은 DNA 구조의 접근성 등을 추정해 후속 실험을 고르는 데 도움을 준다. 대신 조건별로 별도의 예측을 수행해야 하므로 고정된 출력값을 한 번에 내는 모델보다 계산 부담은 커진다.

논문은 조건 정보를 모델 내부 표현에 반영하는 방식을 다음과 같은 의사코드로 설명한다.

defFiLM(x: Array[B, S, C], c: Array[B, D]) -> Array[B, S, C]:
c = c * Parameter('input_scale', shape=[D], init=TruncatedNormal())
c = c + Parameter('input_offset', shape=[D], init=Zeros())
c = GeLU(c)
scale = Tanh(Linear(C, w_init=TruncatedNormal(1e-8), b_init=Ones())(c))
offset = Linear(C, w_init=TruncatedNormal(1e-8), b_init=Zeros())(c)
returnscale * x + offset

5. 연구용 API와 사전 계산 자료

AlphaGenome 2는 비상업 연구용 API와 세포 발현 자료를 조건으로 쓰는 대화형 학습 자료로 공개됐다. 상업 연구자는 비공개 미리보기로 이용할 수 있다.

연구진은 멀리 떨어진 유전자의 활동을 조절하는 DNA 구간인 증강자와 유전자의 연결 자료를 640개 조건에서 사전 계산해 제공한다. 510개 조건에서 약 700만 개 변이의 예측 점수도 제공해 연구자가 직접 대규모 계산을 수행하는 부담을 덜어준다.

소스 코드와 가중치는 논문의 최종 게재 시 제공할 계획이다.

모델은 연구용이며 임상·진단 용도로 검증되거나 승인되지 않았다. 연구진은 관측 자료에서 배운 세포 조건이 상관관계를 반영하므로, 유전자를 꺼 버리거나 세포 상태가 바뀔 때의 반응까지 예측할 수 있는지는 불확실하다고 밝혔다.

AlphaGenome 2의 핵심 가치는 유전 변이를 세포별 실험 후보로 좁히고, 새로 얻은 세포 자료를 다음 실험의 우선순위로 연결하는 데 있다.