AlphaGenome 2：细胞级预测，变异解读

1. 从组织平均值转向特定细胞条件

此前的AlphaGenome接收长度为100万字符的DNA序列，同时预测多个组织、细胞系及实验室培养细胞群的实验结果。这种方式效率较高，但难以细致区分相近细胞类型的差异。新模型以组织、细胞类型或细胞状态之一为条件，预测同一DNA序列在不同细胞中被不同解读的方式。

细胞条件从模型早期阶段一直影响到输出。该结构学习的是不同细胞如何以不同方式读取同一份蓝图。

模型预测基因活动和染色质可及性，即缠绕在蛋白质上的DNA结构有多开放。DNA上附加化学标记的甲基化也被列为新的预测项目。

训练使用了人类和小鼠的整块组织测量数据及单细胞数据。单细胞测量记录来自68种组织，超过1亿700万条。

2. 细胞级变异预测得到改善

据公司公布的数据，在TenK10K的28种外周血免疫细胞评估中，精确率为90%时，候选因果变异的召回率为30%，高于用单细胞数据微调前代模型所得基线模型的16%。精确率指所选候选中正确项的比例，召回率指实际因果候选中被找出的比例，意味着在维持候选可信度的同时找出了更多候选。

在同一任务中，新模型的精确率-召回率曲线下面积也更高，该指标概括了各候选筛选阈值下的性能。以下是公司论文中同一评估的结果，面积越大，区分候选的性能越好。

表：TenK10K候选因果变异识别性能

条件：汇总28种外周血免疫细胞的评估，6346个因果候选与阴性对照组（预期无效应的比较组）按1:1配比，使用训练数据中对应的细胞条件进行预测

单位：精确率-召回率曲线下面积

据公司公布的数据，在TenK10K中，判断基因活动增加或减少的方向预测，在准确率为90%时召回率为43%，高于基线模型的23%。在另一项涵盖47种肠道细胞的IBDverse评估中，相同准确率下的方向召回率分别为45%和31%。

3. 无需重新训练即可应用于新细胞数据

研究人员可从参考列表中选择细胞条件，或提供自己的单细胞基因表达数据。新数据经细胞编码器压缩为细胞状态表示后，用作预测条件，因此无需重新训练模型。

在公司论文的TenK10K评估中，每种细胞类型仅使用128个、16个或1个细胞，仍能维持变异效应预测性能。

在疫苗接种研究数据中，模型区分了被新冠疫苗激活的T细胞和静息、未受刺激的T细胞。研究还给出了预测：与重症新冠相关的变异，在激活状态下可能引起更大的基因活动变化。

论文称，在使用帕金森病患者和对照组等190人的脑组织数据进行的评估中，该模型对变异效应方向的预测也比直接用新数据训练的比较模型更准确。

4. 精度提升与计算负担

细胞级预测可揭示可能被组织平均值掩盖的信号，并估算未测量的DNA结构可及性等，帮助选择后续实验。但由于每种条件都需单独预测，其计算负担高于一次输出固定结果的模型。

论文用以下伪代码说明如何将条件信息融入模型内部表示。

defFiLM(x: Array[B, S, C], c: Array[B, D]) -> Array[B, S, C]:
c = c * Parameter('input_scale', shape=[D], init=TruncatedNormal())
c = c + Parameter('input_offset', shape=[D], init=Zeros())
c = GeLU(c)
scale = Tanh(Linear(C, w_init=TruncatedNormal(1e-8), b_init=Ones())(c))
offset = Linear(C, w_init=TruncatedNormal(1e-8), b_init=Zeros())(c)
returnscale * x + offset

5. 研究用API与预计算数据

AlphaGenome 2已通过非商业研究用API及以细胞表达数据为条件的交互式教程开放。商业研究人员可通过非公开预览使用。

研究团队提供了在640种条件下预先计算的增强子与基因关联数据，增强子是调控远处基因活动的DNA片段。此外还提供了510种条件下约700万个变异的预测评分，减轻研究人员自行开展大规模计算的负担。

源代码和权重计划在论文最终发表时提供。

该模型仅供研究使用，尚未经过临床或诊断用途的验证或批准。研究团队表示，从观测数据中学习的细胞条件反映的是相关性，因此能否预测关闭基因或改变细胞状态时的反应，仍不确定。

AlphaGenome 2的核心价值在于，将遗传变异筛选为细胞级实验候选，并利用新获取的细胞数据确定后续实验的优先级。